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Universitätsklinikum Essen
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Forschung & Lehre

Akute myeloische Leukämie (AML) bei Kindern und Jugendlichen

Das kinderonkologische Zentrum der Universitätsmedizin Essen (Klinik für Kinderheilkunde III) ist eines der weltweit führenden Zentren in der Behandlung, Diagnostik und Erforschung der akuten myeloischen Leukämie (AML) bei Kindern und Jugendlichen.
Bei uns werden alle diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten einschließlich der Stammzelltransplantation vorgehalten und weiterentwickelt. Zudem trägt ein umfassendes Angebot in der psychosozialen Betreuung, Sporttherapie oder Kunsttherapie den schweren Belastungen der Patienten und der Familien Rechnung.

Über die Studienzentrale der AML-BFM Studiengruppe (Leiter Prof. Reinhardt) und dem deutschen Referenzlabor erfolgt am UK Essen für alle Kinder und Jugendliche mit AML sowohl die Diagnostik, die umfassende Therapieberatung der deutschen Kliniken als auch die Entwicklung und Umsetzung der Therapieempfehlungen.
In der klinischen Forschung werden die GPOH Therapieoptimierungsstudien zur AML genauso umgesetzt wie Studien zur Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten z.B. in Untergruppen wie der AML bei Kindern mit Trisomie 21 (Down Syndrom). Aktuell gelten diese Empfehlungen für Deutschland, Österreich, Tschechien, Polen, Slowakei, Slowenien, Ungarn und Griechenland und werden zudem in weiteren ca. 30 Ländern in Europa, Asien und Südamerika angewandt.

Gemeinsame AIEOP-BFM AML Studiengruppe

Therapie
Für 2020/21 erfolgt der Start einer gemeinsamen Studie der AML-BFM Studiengruppe mit der italienischen AIEOP, in der das neue CPX-351 (Vyxeos) gegen die Standardtherapie randomisiert werden soll.
Durch die Fusion mit der AIEOP entsteht die größte europäische Studiengruppe für Kinder und Jugendliche mit AML.

Für Kinder mit dem Rückfall einer AML werden unterschiedliche, auf den Ursachen der AML basierende Therapien angeboten. Wenn nach einer umfassenden Therapie mit molekulargenetischen Methoden ein drohender Rückfall der AML festzustellen ist, kann in der AMORE-Studie durch eine Behandlung mit dem epigenetisch wirksamen Azacytidin versucht werden, das Rezidiv zu kontrollieren und so direkt die zwingend erforderliche Stammzelltransplantation umzusetzen und so zusätzliche Nebenwirkungen zu minimieren.
Für die Behandlung von Rückfällen der AML werden z.B. zielgerichtete, antikörpervermittelte Therapien mit Gemtuzumab Ozagamicin (CD33-Calicheamicin) oder CD38 (Isatuximab/Daratuzumab) eingesetzt.
Für bestimmte Formen der AML kommen auch spezifische Inhibitoren gegen FLT3-ITD oder IDH1/2 zur Anwendung. 

Therapieprotokolle für AML an der Unikinderklinik Essen

Therapieergebnisse im internationalen Vergleich

Die Heilungschancen der AML bei Kindern und Jugendlichen konnten in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert werden.
Die folgenden Abbildungen zeigen die Fortschritte der populationsbasierten AML-BFM Therapieprotokolle in Deutschland, Österreich und Tschechien.

Dieses gilt für alle Industrieländer mit einem funktionierenden Gesundheitssystem. Die Tabelle zeigt die Ergebnisse aus Europa, Nordamerika und Japan.

Bei den oben genannten Therapieprotokollen müssen die teilweise unterschiedlichen Patientengruppen berücksichtigt werden. Während die europäischen Studiengruppen (AIEOP, BFM, NOPHO, ELAM oder Großbritannien (MRC) alle Kinder und Jugendlichen einschließen (»populationsbasiert«), werden in den USA und Japan die Patienten teilweise in verschiedenen Protokollen (COG / SJCRH) behandelt oder außerhalb von Studiengruppen (USA). Dadurch weichen die Ergebnisse in einigen Fällen voneinander ab, wie eine große Studie (CONCORD-2) aus London zeigt, die die Überlebensdaten für Kinder mit Leukämien weltweit verglichen hat (Stand 2009). Hier zeigen sich teilweise sehr großen Unterschiede, weltweit aber auch innerhalb Europas.

Leitung AML-BFM Studiengruppe
Prof. Dr. med. Dirk Reinhardt

Neben der klinischen Forschung arbeiten mehrere Arbeitsgruppen in Essen und anderen Forschungseinrichtungen an wissenschaftlichen Projekten zur Leukämieentstehung, prognostischen Faktoren und der Therapieentwicklung

Bereitstellung einer validierten 2.-Linientherapie
Bei Neudiagnose einer AML ist eine sofortige Therapie erforderlich. Die aktuellen Therapieprotokolle basieren auf dem optimierten Einsatz zytostatischer Medikamente, so dass immer primär mit der Chemotherapie begonnen wird. Allerdings erleiden fast 30% der Kinder einen Rückfall der AML und weitere 6% sprechen unzureichend auf die Chemotherapie an. Hierfür werden auf Basis einer umfassenden Charakterisierung der AML-Blasten patientenspezifische Angriffspunkte identifiziert. Diese Therapie wird in der Zellkultur (in-vitro) und in sog. Maus-Xenograf-Modellen auf ihre Wirksamkeit geprüft. Bei Maus-Xenograf-Modellen (PDX-Modell) werden die Mäuse mit den patientenindividuellen AML Blasten transplantiert, es wächst also die AML in der Maus, so dass Therapien getestet werden können. Falls es zu einem Rückfall der AML kommt kann dann diese Therapie bei dem Patienten angewandt werden.

Forschungsprojekte

  • Entwicklung von zellulären Immuntherapien bei Leukämien (NK-CAR CD33/CAR-T-Zellmodelle) (präklinisch/translational)
  • Molekulargenetische Untersuchungen zur klonalen Evolution und subklonale Hierarchie der leukämischen Blasten bei der AML.
  • Identifikation und Charakterisierung der (Prä-)leukämischen Stammzellen mittels Einzelzellanalyse und Next Generation Sequencing (NGS).
  • Untersuchungen zur Interaktion der leukämischen Blasten und dem Mikroenvironment im Knochenmark der AML Patienten.
  • Etablierung eines Modells zur humanisierten, extramedullären Knochenmarknische in einem Xenograft-Mausmodell.
  • Relevanz der extrazellulären Doppelstrang DNA (Exosomen/Mikrovesikel) für die Diagnostik der AML sowie deren molekularpathologischen Bedeutung für die Erkrankung.
  • Durchführung der Quantifizierung der minimalen Resterkrankung (MRD) zur Bestimmung des Therapiesprechens (qPCR; Droplet PCR).
  • Monitoring der minimalen Resterkrankung zur Erfassung des molekularen Rezidivs.
  • Durchführung der Referenzmorphologie und Zytochemie von Leukämien/MDS/Knochenmarkversagen.
  • Immunphänotypisierung (Akute Leukämien, Lymphome, Thrombozytopathien, Immundefekte); Sorting definierter hämatologischer Zellpopulationen und weitergehende Charakterisierung.

Die AML-BFM Studiengruppe vertritt die AML-Gruppen aus Deutschland, Österreich, Tschechien, Polen, Slowakei, Slowenien, Ungarn und Griechenland. Für Deutschland und Österreich ist Prof. Dr. Dirk Reinhardt seit 2009 durch die Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie e.V. (GPOH) mandatiert.           
Die Studienkommission besteht aus 24 Vertretern der teilnehmenden Zentren, beratenden Internisten und der Biometrie. 

Die Studienzentrale und das AML-BFM Referenzlabor, geleitet von Prof. Dr. Nils v. Neuhoff und Frau Carolin Augsburg, sind an der Klinik für Kinderheilkunde III, der Universitätsmedizin Essen angesiedelt.

Die Organisation der klinischen Studien, die regulatorischen Aufgaben und das Datenmanagement erfolgt durch die GPOH gGmbH und das Zentrum für Forschungsförderung in der Pädiatrie, geleitet durch die Projektleiterin und Geschäftsführerin Frau Katharina Waack-Buchholz. Frühe klinische Studien (Phase I/II) zur Behandlung der AML bei Kindern und Jugendlichen werden im Verbund des Westdeutschen Pädiatrischen Studienzentrums (WPSZ) durchgeführt, das auch die Studienzentren im Phase I/II-Studiennetzwerk der GPOH vertritt.  

Durch die Studienzentrale werden die Therapieprotokolle entweder als klinische Studien nach AMG entwickelt und umgesetzt. Außerdem besteht ein umfassendes Register, das biologische, genetisch und epidemiologische Daten sowie das Therapieansprechen und -ergebnis erfasst. Alle Daten werden durch die gemeinsame Datenplattform der GPOH erfasst.
Des Weiteren werden regelmäßig aktualisierte Therapieempfehlungen für alle Kinder und Jugendlichen mit einer AML verfasst. Aufgabe der Studienleitung ist die Therapiestratifizierung durch Festlegung der AML-Subgruppe und der Risikogruppe.
Kontinuierlich erfolgt die direkte Beratung der kinderonkologischen Zentren in Deutschland und Europa zur Therapie oder dem Management von Komplikationen.

European Pediatric Acute Leukemia Foundation (EuPAL)
Globales Projekt zur Heilung der akuten myeloischen Leukämie bei Kindern und Jugendlichen

Die amerikanische Leukemia und Lymphoma Society (LLS), eine der größten Spendenorganisationen in Nordamerika, hat sich gemeinsam mit den Kinderärzten und Forschern der amerikanischen und europäischen AML-Studiengruppen entschlossen, die Pediatric Acute Leukemia (PedAL)/European Pediatric Acute Leukemia (EuPAL) Initiative zu gründen, um die AML für alle Kinder und Jugendliche heilbar zu machen.
Für Nordamerika stellt die LLS dafür in den nächsten Jahren 100 Mill US-Dollar zur Verfügung.
Für Europa haben die kooperativen Studiengruppen mit Hilfe des niederländischen »Princes Maxima Centrum« für Kinderonkologie in Utrecht die EuPAL-Stiftung gegründet, die die Forschungs- und Studienaktivitäten in Europa koordinieren wird.
Dabei werden alle Forschungsbereiche, die zur Verbesserung der Heilungschancen der Kinder mit Leukämie beitragen können, in Teilprojekten eingeschlossen. Dieses sind experimentelle Studien zur Aufklärung der Leukämieentstehung, die vorklinische Entwicklung von neuen Medikamenten und zellulären Therapiemöglichkeiten, die Verbesserung der Diagnostik einschließlich der Identifikation neuer Prognosefaktoren, eine weltweit einheitliche Datenbank für die AML bei Kindern und die Durchführung von klinischen Studien mit neuen Therapieoptionen.
Als Vertreter der europäischen AML-Studiengruppen wurden Prof. Dirk Reinhardt (Direktor Klinik für Kinderheilkunde III der Universitätsmedizin Essen) und Prof. Christian Michel Zwaan (Utrecht) als Direktoren der EuPAL-Stiftung sowie in das Internationale Aussichtgremium der PedAL-Initiative berufen. Außerdem ist Frau Dr. Mareike Rasche (UK Essen) gemeinsam mit Prof. Sam Volchenboum (University of Chicago) für die internationale AML-Datenbank verantwortlich.
Neben der Aufgabe, die europäischen Aktivitäten mit den amerikanischen Kollegen zu koordinieren, ist es vor allem dringend erforderlich, auch in Europa Fördergelder für diese Initiative einzuwerben. Immerhin hat die Leukemia & Lymphoma Society, obwohl die Spendengelder in Amerika gesammelt wurden, der EuPAL-Stiftung eine Struktur- und Anschubförderung von fast 1 Mill Euro zur Verfügung gestellt.

European pediatric Acute Leukemia (EupAL) Foundation
Sitz: Utrecht, The Netherlands

Direktoren:

Prof. Dr. Christian Michel Zwaan (Princess Maxima Center, Utrecht)

Prof. Dr. Dirk Reinhardt (Klinik für Kinderheilkunde III, Universitätsmedizin Essen)

Aufsichtsrat:

Prof. F. Locatelli (Rom), Prof. GJ Kaspers (Amsterdam), Prof. A. Petit (Paris)

Ziele:

Unterstützung der experimentellen, translationalen und klinischen Forschung auf dem Gebiet der akuten Leukämien bei Kindern und Jugendlichen, insbesondere der akuten myeloischen Leukämien (AML).
In unterschiedlichen Arbeitsgruppen, jeweils in Europäisch-nordamerikanischer Kooperation geleitet, werden Ergebnisse in den verschiedenen Forschungsprojekten und Bereichen erarbeitet und zusammengetragen. Hierdurch wird ein schneller Transfer aus der Grundlagenforschung in die klinische Anwendung, d.h. die Behandlung der Kinder erreicht.
EupAL koordiniert die europäischen kinderonkologischen Zentren, Forschungsinstitute und Studiengruppen, um in dem globalen Projekt der nordamerikanischen Leukemia & Lymphoma Society (LLS) und der amerikanischen Studiengruppen (vor allem die Childhood Oncology Group COG) als ein Ansprechpartner zu fungieren.

LLS-Pediatric Acute Leukemia (PedAL)

LLS hat mit der Pediatric Acute Leukemia (PedAL) Initiative ein weltweites Projekt zur Heilung der AML bei Kindern initiiert und für die nächsten Jahre 50 bis 100 Mill. $ als Finanzierung zugesagt.

Kooperation des EupAL-Konsortiums mit dem LLS-PedAL Projekt

Die LLS PedAL Initiative will durch umfassende Forschung, insbesondere in der Entwicklung besserer Therapiemöglichkeiten, die AML bei Kindern und Jugendlichen heilbar machen. Durch eine umfassende Diagnostik und Charakterisierung der AML bei jedem Kind kann eine gezielte, individuell auf den einzelnen Patienten angepasste Therapie ausgesucht und angeboten werden. Hierzu ist auch die enge Kooperation mit pharmazeutischen Unternehmen, die neue Medikamente oder Therapiemöglichkeiten entwickeln, erforderlich.

Sehen Sie hierzu auch ein Video der Stiftung Universitätsmedizin.

Prof. Dr. med. Dirk Reinhardt
Leitung AML-BFM

Prof. Dr. med. Dirk Reinhardt

Direktor Kinderklinik III, Chefarzt

+49 (0) 201 - 723 - 3784 +49 (0) 201 - 723 - 5386 E-Mail schreiben Zum Steckbrief
Prof. Dr. rer. nat. Nils von Neuhoff
Leitung AML-BFM Referenzlabor

Prof. Dr. rer. nat. Nils von Neuhoff

Leitung Labor

+49 (0) 201 - 723 - 1052 +49 (0) 201 - 723 - 5808 E-Mail schreiben
 Caroline Augsburg
Leitung AML-BFM Referenzlabor

Caroline Augsburg

Leitende MTA

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